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El 27 de noviembre de 1520 el marino portugués Fernando de Magallanes realizó una de las mayores proezas de la historia de la navegación. Dos años antes, Magallanes había logrado convencer al rey Carlos I de España para que financiase una expedición de búsqueda de un paso entre el Atlántico y el inexplorado mar del Sur. El objetivo era poder establecer una ruta marítima hasta Asia navegando hacia el Oeste con la que poder competir con el floreciente comercio ultramarino portugués. La flota formada por cinco naos zarpó de Sanlúcar de Barrameda en septiembre de 1519 para bordear las costas de América del Sur en busca del paso. La búsqueda llevó a Magallanes a navegar cada vez más hacia el Sur y tras varios meses de enormes problemas, falsas pistas y lucha contra las durísimas condiciones naturales logró, tal día como hoy, doblar el que entonces llamaron cabo Deseado y avistar el mar del Sur al que el propio Magallanes bautizó como Pacífico.
En la ciudad alemana de Aquisgrán, fue coronado Sacro Emperador Romano Carlos de Habsburgo, nieto del anterior emperador, Maximiliano I. Ya anteriormente había asumido la titularidad de los territorios de la casa de Borgoña (en 1515) y de España (tras la muerte de Fernando el Católico en 1516). Al enterarse de la muerte de su abuelo a comienzos de 1519 presionó a los posibles aliados del resto de pretendientes a la corona imperial y adquirió fabulosas deudas para apoyar su candidatura. La presión para recaudar fondos en Castilla con el mismo fin fue la gota que colmó el vaso y prendió la llama de la rebelión urbana de las Comunidades, que prendió en su ausencia.
La noche del 30 de junio de 1520 está escrita con letras de sangre en la peripecia conquistadora de Hernán Cortés. Unos meses antes, en noviembre de 1519 los españoles comandados por Cortés y apoyados en las poblaciones indígenas que rechazaban el dominio azteca habían logrado llegar al corazón del Imperio azteca, Tenochtitlán. Aunque inicialmente fueron bien recibidos, aprovecharon las confusas noticias sobre una conspiración indígena para apresar al emperador Moctezuma. Cortés, que había iniciado su expedición contraviniendo la voluntad del gobernador de La Española, se vio obligado a dejar la ciudad para hacer frente a una expedición de castigo enviada por éste. A su regreso, en junio de 1520, la población nativa se había rebelado contra los españoles. Ni siquiera Moctezuma, que fue lapidado por los habitantes de la ciudad, pudo aplacar la situación. La noche del 30 de junio acosados por los aztecas los españoles abandonaron como pudieron Tenochtitlán. La sangrienta jornada pasaría a conocerse desde entonces como la noche triste.
El 26 de octubre de 1520, Carlos I de España se convertía en el emperador más poderoso de Europa, bajo cuyo reinado se decía que no se ponía el Sol. Rebautizado como Carlos V de Alemania, heredó el Sacro Imperio Romano Germánico a la muerte de su abuelo paterno, el emperador Maximiliano I de Habsburgo. Cuatro años antes, en 1516, obtuvo el título de rey de España tras el fallecimiento de su abuelo materno, Fernando II de Aragón ‘el Católico’, y el encierro impuesto a Juana de Castilla por su supuesta locura.
Pese a que Castilla no opuso condición alguna a su nombramiento, el reino de Aragón sí que exigió que el emperador jurara la Constitución en Zaragoza, por lo que tuvo que trasladarse desde Flandes. La nobleza fue reticente a su persona debido a que era la primera vez que pisaba la península, daba prioridad a sus consejeros extranjeros y apenas hablaba español. Sin embargo, esta unión de culturas le permitió conceder a su reinado un valor mucho más internacional.
El emperador Carlos tuvo la ambición de resucitar un imperio, un Sacro Imperio Romano basado en los valores de la religión católica, la paz, y la fraternidad entre los pueblos, además de asegurar sus territorios ante amenazas externas, como el Imperio Otomano. Sin saberlo, creó el primer imperio colonial moderno. A pesar de todo, los enfrentamientos dentro del imperio fueron comunes (destacándose por ejemplo el levantamiento de la Liga de Smalkalda de 1531) y el emperador aplastó a cualquier oposición a sangre y fuego y demostró un fuerte desprecio hacia los gobiernos locales a los que cobraba altos impuestos con los que sufragar sus campañas europeas.
La reforma protestante promovida por Martín Lutero acabó por provocar una escisión en la religiosidad europea y, ante esta derrota espiritual, Carlos I decidió abdicar en su hijo Felipe en 1555. Tres años después, murió en el monasterio de San Jerónimo de Yuste.